手性化合物在医药、农药、香料和材料等多个领域都有广阔应用，如现有临床常用药物的三分之二是手性的。利用不对称催化高效获得手性化合物，是合成化学的前沿研究领域。近期，com6774澳门永利化学与分子工程学院周剑和周锋教授团队在远程手性控制不对称催化反应方面取得重要进展。课题组设计发展了空间受限的新手性传导型配体，实现了高对映选择性和底物普适性的普通炔丙醇衍生物的不对称胺化反应，为合成药物研发中具有重要应用的乙炔基取代手性α-叔胺以及串联合成具有氮杂手性季碳杂环化合物提供了高效的合成策略。研究成果以Enantioselective propargylic amination and related tandem sequences to α-tertiary ethynylamines and azacycles为题，于2024年3月19日发表在《自然•化学》上（Nat. Chem. 2024, 10.1038/s41557-024-01479-z.）。

《自然•化学》刊登周剑和周锋教授团队研究成果

　　通过不对称催化的研究方法来高效获得手性化合物在本世纪三次获得诺贝尔化学奖。该领域亟待解决的一个关键科学问题是，当反应新形成手性的位置远离催化剂的手性控制范围时，如何实现精准控制对映选择性？特别是在远程控制构建没有氢原子取代的季碳手性中心时，如何识别潜手性碳上取代基的细微差别来实现手性精准控制的挑战性更大，这一点可参见周剑和周锋团队近期应《自然•合成》邀请撰写的综述（Nat. Synthesis 2023, 2, 1020-1036）。

　　为了解决这一关键科学问题，周剑教授团队开展了持续研究。2009年，周锋从四川师范大学保送至周剑教授课题组攻读博士学位，研究课题就瞄准了去对称化反应中的远程手性控制难题，开展了高对映选择性的不对称铜催化叠氮和炔烃的环加成反应（CuAAC, 点击化学）研究。尽管2022年获诺贝尔化学奖的“点击化学”反应在当时已有广泛应用，但受限于远程手性控制的难题，没有成功的不对称催化例子报道。经过两年多的艰苦探索，周锋实现了首例高对映选择性的点击化学反应（J. Am. Chem. Soc. 2013‚ 135‚ 10994），并通过校内选拔留校担任讲师，继续针对这一难题开展研究。在过去十年，课题组发展了一系列在吡啶C4位引入大位阻功能基的吡啶双噁唑啉配体(PYBOX)，在不对称点击化学反应领域取得了系列研究成果（Chem. Sci. 2020, 11, 97; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202301470）。

　　在上述研究的基础上，课题组又瞄准了铜催化不对称炔丙基胺化（ACPA）这一类需要远程手性控制的反应。然而，实验结果表明，前期发展的具有吡啶C4大位阻功能基的配体在这一反应中并不适用。经过持续研究，课题组最终发现在PYBOX配体的噁唑啉C5位引入手性传递基团，与吡啶C4位引入大位阻功能基协作，通过形成高度受限的手性空间，成功实现了远程精准控制对映选择性。这类配体的合成非常方便，又可以通过灵活修饰C4大位阻功能基来优化手性环境，从而对不同类型反应底物的特异性识别来实现高效的对映选择性控制。这类配体的底物适应性范围很广，不论是脂肪族和芳香族底物，还是芳胺、杂芳胺、二级烷基胺，都可高对映选择性地得到目标手性胺。基于该方法，课题组进一步发展了不对称串联反应合成多种a-氮杂季碳手性中心的杂环化合物，为手性药物的研发提供了重要工具，并实现了β-分泌酶抑制剂的首次不对称催化全合成。同时，课题组与四川大学王欣教授合作，将理论计算与探索性实验结合，初步对该类手性传导型配体利用非共价相互作用实现远程手性控制的机理进行了阐释。

兼具大位阻功能基和手性传导基的新型PYBOX配体设计

　　本研究工作的第一作者是化学与分子工程学院二年级博士研究生张正，他2019年从曲阜师范大学考入华东师大求学。面对这一挑战性课题，张正放弃了几乎所有的周末和暑假，经过4年坚持不懈的努力，终获成功。值得一提的是，本论文的支撑材料多达730页，体现了张正在科研探索道路上勇攀高峰、追求卓越的精神。

　　com6774澳门永利周剑、周锋教授和四川大学王欣教授为论文的通讯作者。com6774澳门永利为成果的第一完成单位。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21725203, 21971067，21871090）、上海市科技创新行动计划（No.20JC1416900）、上海市教委创新计划（2023ZKZD37）和中央高校基本科研业务费的经费支持。

附：

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-024-01479-z.

来源｜化学与分子工程学院、科技处　编辑｜沈婷钰　编审｜郭文君